近来发生了数起离奇的失踪事件——在雨夜听到笼目歌谣的女孩相继行踪不明鬼太郎发现失踪者是中了蛇女的诅咒。女高中生比良本枫也中了此咒，生命濒危，鬼太郎以及同伴们和她一起踏上了解咒之旅。在妖怪图书馆的掌管者文车妖妃的帮助下，众人查知只有集齐三件上古乐器，举行护人囃子之仪才能封印蛇女。于是，一行人分头前往古地图上记载的“天”、“地”、“海”三处，寻找乐器。鬼太郎和枫去“天”——箱根的神山；猫女和鼠男去“地”——高尾山；撒沙婆婆和子泣爷爷去“海”——三浦半岛的海面。 旅途中，随着咒语发作期限的逼近，枫对自己的命运感到绝望，自暴自弃起来。她和鬼太郎大吵一架，两人的关系陷入了僵局。 与此同时，撒沙婆婆从妖怪界的贤者井仙人那里得知了诅咒背后的真相。原来蛇女并不邪恶。一千年前，人鱼族的妖怪蛇女和人类青年海人相爱。蛇女请井仙人帮忙变成了人，和海人结为夫妇。然而村里人却容不下蛇女，请来鬼道众封印了她。如今蛇女不知为何化成了恶灵，开始加害人类。 正当鬼太郎等人为蛇女的遭遇唏嘘时，法力高强的妖怪夜叉突然向他们发起了攻击。夜叉是滑瓢的手下。长生不老、道行深厚的滑瓢认为傲慢愚蠢的人类无可救药，他利用蛇骨婆、夜叉、蛇女，准备消灭人类。滑瓢告诉了鬼太郎</U>幽灵族的内幕，令他无所适从。 鬼太郎能否破解蛇女的千年之咒？枫以及人类能否得到拯救？！